JACS：废弃性化学品丙二烯的完美逆袭
烃类裂解是世界上较大规模的化学反应过程，每年可以产生超过5亿吨的化学品，比如有价值的α-烯烃（Figure 1A）。其中，丙二烯作为潜在未被开发利用的C3碳氢原料，占该总产量的0.3-0.6 wt％。由于丙二烯在室温下是气体，具有高反应性，而且很难与其它活性化合物如丙烯或丙炔分开，这更加限制了丙二烯的使用。由于已知的关于丙二烯的化学转化非常少，难以被充分利用，因此丙二烯已被认定为污染物。另一方面，通过不对称催化酮的立体选择性烯丙基化反应已有很多，但有机金属烯丙基化试剂的高反应性和碱性往往会导致差的化学选择性和官能团容忍性，因此，开发烯丙基化新方法具有重要意义（Figure 1B）。
近日，美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald教授课题组报道了丙二烯与酮的对映选择性烯丙基化反应。该反应由铜盐和市售配体催化，无需加压和专门的设备，具有广泛的官能团容忍性。作者以丙二烯作为烯丙基金属试剂替代物，成功实现了废弃气体丙二烯的利用价值。相关研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 2251）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
基于前期研究工作和计算，作者认为该转化可能具有如下机理（Figure 1C）。最初，丙二烯（II）插入由膦配体、铜源和硅烷还原剂原位形成的配合物I中，产生烯丙基铜(I)物种III。这种亲核物种可以与酮IV通过六元环过渡态来形成醇盐V。最后V与氢硅烷VI进行复分解再生I，同时释放所需产物VII。
首先，作者在丙二烯气氛下，以2-萘乙酮作为模型底物、乙酸铜(II)作为预催化剂对各种可商购的配体进行了筛选。结果显示，廉价的外消旋BINAP配体可以高效率促进所需产物的生成。接着，以0.5 mol％的BINAP和乙酸铜(II)作为催化剂，作者考察了一系列对称和不对称酮的烯丙基化（Table 1）。简单的线性和环状酮可干净地反应并以接近定量的分离产率得到目标产物。氨基甲酸酯保护基（2d）、芳基氯（2e）和游离羟基（2f）也是可以耐受的。此外，带有叔醇、叔胺、芳基氟和芳基氯的抗精神病药物氟哌啶醇和广谱杀虫剂鱼藤酮也可以顺利发生烯丙基化。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者发现，在低温-40 ℃条件下，以QuinoxP*为配体，氯化铜(I)和叔丁醇钠原位生成的叔丁醇铜(I)为催化剂，反应可以优异的对映选择性得到产物。接下来，作者考察了对映选择性烯丙基化的范围（Table 2）。含有各种电性取代基的芳基甲基酮可以高产率和良好的对映选择性进行反应。五元（3f，3h，3J，3K）和六元（3I）杂环酮也是合适的底物。尽管存在空间位阻的二烷基酮的α-质子酸性非常强，反应也可以高立体选择性和高产率得到3o。值得注意的是，当乙烯基酮作为底物反应时，作者未观察到1,4-烯丙基化或共轭还原副产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了证明该反应的实用性，作者尝试用大致等摩尔的丙烯、丙炔和丙二烯的混合物进行反应。结果显示，烯丙基化产物3a的产率和立体选择性与使用纯的丙二烯时相当（Figure 2A）。此外，烯丙基化过程可以进行克级规模放大（Figure 2B）。另外，抗精神病药物氯哌噻吨（4d）可以借助该方法通过3步反应进行制备，总产率为54％，而且仅需要一次色谱分离（Figure 2C）。最后，该烯丙基化也能用于藜芦生物碱类化合物5的合成（Figure 2D）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算提出了酮的烯丙基化过程的对映选择性模型（Figure 3）。在优选的过渡态中，较小的酮取代基（Me）占据了椅式环状结构的假轴位置，位于较小空间位阻的象限I中，从而形成可观察到的(S)-产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald教授课题组将一种未被充分利用的烃原料丙二烯应用于铜催化的对映选择性酮加成反应中，该研究将开辟丙二烯用于各种碳-碳和碳-杂原子偶联反应的新道路。
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